«Башмачок Золушки». Челябинские ученые придумали методы компьютерного конструирования медпрепаратов будущего

Об этом наш разговор с одним из авторов инновационной биотехнологии заведующим лабораторией компьютерного моделирования лекарственных средств Высшей медико-биологической школы ЮУрГУ Владимиром Потемкиным.
 
Виртуальная фармация

— С чего все начиналось? И есть ли шанс выйти на большую науку?

— Все начиналось с международного симпозиума в Дюссельдорфе, где мы представили доклад о нашем открытии. Затем была большая научно-исследовательская работа. А буквально на днях в ЮУрГУ, где создается Высшая медико-биологическая школа, была открыта лаборатория компьютерного моделирования лекарственных средств. Пока в штате лаборатории только я и доктор химических наук Мария Гришина, но надеюсь на ее расширение. Возможности здесь большие, и мы планируем запустить моделирование лекарств на суперкомпьютере.

— Что представляет собой ваше ноу-хау?

— Это разработка новых лекарств с помощью новейшей технологии 3D/4D QSAR-анализа. Она находится как бы на стыке медицины, биологии, химии, физики, биоинженерии и суперкомпьютерного моделирования. Мы взяли за основу идею комплементарности Нильса Бора: идеальное лекарство с максимальным эффектом должно, как ключ к замку, подходить ферментам и рецепторам в организме человека. Эту технологию мы назвали «Башмачок Золушки» (Cinderella’s Shoe) — своего рода компьютерный слепок лекарства, в который можно «встраивать» будущие препараты, моделируя их и биологический эффект. Это может быть использовано для дальнейшего виртуального скрининга потенциальных лекарственных средств. Другой путь — так называемый виртуальный дизайн — создание молекулы, которую «вкладывают» в поле «Башмачка Золушки». Если она «по ноге», можно создавать новое лекарство, тестировать его in vitro (в пробирке), in vivo (на животных), ex vivo (на тканях или биологических жидкостях, извлеченных из живого организма), проводить клинические испытания.

— И что это дает?

— Во-первых, сокращаются затраты на создание новых лекарств. По данным Национального института здоровья США, на создание одного лекарства традиционным методом подбора уходит до миллиарда долларов! Тестирование успешно проходит лишь один препарат из миллиона. Другой весомый плюс — сокращение срока создания лекарств. Обычно на это уходит 10-12 лет, а мы можем создать компьютерную модель за неделю-три! Нам удалось с помощью суперкомпьютинга сделать аналитические программы, позволяющие создавать не единицы, а десятки тысяч лекарств в год!

Квантовый расчет

— Я слышал, вы сумели «заглянуть» в квантовую структуру молекул...

— Ну это далеко не мы, начиналось это еще с начала ХХ века, с работ Де Бройля, Паули, Шредингера, Хартри, Фока... Мы применили метод схожести квантовой (электронной) структуры лекарств (Quantum Similariti): берется выборка проверенных медпрепаратов и по анализу внутреннего строения молекул подбираются новые. При этом изучается их, так сказать, интериор — внутреннее содержание. Этот метод, получивший название AlteQ, позволяет ускорить расчет квантовой структуры молекул за счет использования собственного варианта волновых функций, не требующих длительной процедуры самосогласования. Таким образом, мы научились определять электронную структуру белка всего за сутки, а в сложных случаях — за неделю.

Одна из последних наших новинок — метод ограниченного докинга (от слова «док», где ремонтируют корабли). Молекула как бы встраивается в полость фермента, с которым взаимодействует в организме человека. Сам метод молекулярного докинга придуман, конечно же, до нас, но мы его серьезно усовершенствовали. Тем самым можно прогнозировать биологическую активность лекарства, оценивать терапевтический эффект. И одновременно решать и прикладные задачи по созданию новых медпрепаратов, и фундаментальные — понимать, как они будут действовать на организм.

— То есть получается математическая модель молекулы?

— Этот принцип заложен и в основу предложенного нами нового метода компьютерного ADMET-моделирования, при котором имитируются все стадии, которые проходит лекарство в организме человека. Это позволяет точно вычислить, какое количество лекарства оказывает лечебный эффект.

С помощью этого метода можно исследовать токсичность, канцерогенность, мутагенность будущих лекарств, то есть выяснить, наносят ли они вред организму.

— А защищены ли авторские права на ваши изобретения?

— У нас есть свидетельства о регистрации программного обеспечения на «Башмачок Золушки», Quantum Similariti, ограниченный докинг, а также на их суперкомпьютерные версии. Последние мы разрабатывали в сотрудничестве с Институтом программных систем РАН им. А.К. Айламзяна в Переславле-Залесском, где, как в Челябинске, есть суперкомпьютеры мирового уровня.

Перегоним Америку?

— Говорят, ваши открытия произвели фурор в научных кругах...

— О них опубликованы статьи в престижных зарубежных научных журналах: Computational and Theoretical Chemistry, Drug Discovery Today, Journal of Computer-Aided molecular Design, и отзывы положительные. Мы ездили на международные конференции в Бельгии, США, Италии, Великобритании, Швеции. За рубежом подобными исследованиями занимаются американские компании Tripos и Schrodinger, но их методы сильно уступают нашим, тем не менее это компании с оборотом в сотни миллионов долларов. Мы не раз получали приглашения работать за границей, но мы всякий раз отказывались, поскольку хотим приносить пользу на родине. Сегодня, когда импортные лекарства подорожали в разы, эта помощь была бы особенно ценной.    

— Сотрудничаете ли с зарубежными партнерами?

— Конечно. В числе наших соавторов — Сальваторе Гуччионе, профессор университета в сицилийском городе Катания. Он использовал наше ноу-хау при создании противоопухолевых и противовоспалительных лекарств. Так, синтезированы три медпрепарата, успешно прошедших испытания в миланской лаборатории. Нашим методом воспользовался, создавая противоопухолевые лекарства, и индиец Виджай Массанд, профессор Бомбейского университета. Сотрудничаем и с Игорем Титко, одесситом и выпускником МФТИ, который работает в Германии в мюнхенском центре Гельмгольца (наш метод он применил для исследования токсичности лекарств), с профессором Тимом Кларком (при создании противогипертонических препаратов), с директором центра компьютерной химии университета Эрлангена — Нюрнберга, где я проходил стажировку. Контактируем и с американцем, профессором Кеном Байлером из университета Флориды.

Лекарство от старости?

— С какими еще «болезнями века» поможет справиться ваше открытие?

— В Европе сегодня озаботились проблемой старения, продления жизни и молодости, пытаются создать, выражаясь языком медицины, антинейродегенеративные лекарства. В Норвегии, например, исследуют мутации рыбок, личинки которых подверглись искусственному старению. Возможно, наше ноу-хау позволит избавиться от таких недугов, как болезни Паркинсона, Альцгеймера. Этим мы тоже планируем заняться в Высшей медико-биологической школе ЮУрГУ.

В наших планах также создавать антивирусные лекарства, возможно, заняться лекарствами против лихорадки Эбола, Зика... В свое время мы уже работали над моделированием препаратов против таких страшных болезней, как птичий грипп (тогда он добрался и до Южного Урала), крымская геморрагическая и карельская лихорадки и лихорадка долины Рифт. Исследования проводили совместно с Екатеринбургским институтом технологии фармпрепаратов и Новосибирским НПО «Вектор», но финансирование было прекращено, и научная работа заморожена. Надеюсь, она все же будет продолжена, ведь только от малярии в мире ежегодно умирает до 5 млн человек! Но для этого нужна интегрированная структура, которая объединит компьютерщиков, химиков, биологов и медиков, что и создается в рамках Высшей медико-биологической школы в ЮУрГУ.

— А кроме медицины где еще ваше открытие может найти применение?

— Наш метод можно использовать для ускоренного расчета квантовой структуры элементов солнечных батарей. В этом плане мы сотрудничаем с центром нанотехнологий ЮУрГУ и институтом им. Н.Д. Зелинского — прогнозируем «поведение» новых нанопокрытий. В 2015 году мы получили гранты Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда. С помощью нашего метода компьютерного моделирования можно проводить исследование на токсичность любых веществ, проверять полезность и безопасность биодобавок, продуктов питания. Это ноу-хау можно применять и при создании материалов с заранее заданными свойствами, новых сплавов, красителей...

Словом, сфера возможного применения нашего открытия практически безгранична, и надеюсь, что оно послужит и оздоровлению людей, и познанию загадок «квантового мира».